L’Atàxia de Friedreich: Assaig de fàrmacs en cardiomiòcits deficients de frataxina i caracterització del nou model murí FXNI151F
Loading...
Access the documents
Date
Authors
Medina Carbonero, Marta
Other authors
Ros Salvador, Joaquim
Tamarit Sumalla, Jordi
Universitat de Lleida. Departament de Ciències Mèdiques Bàsiques
Impact
Export
Share
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Abstract
L’Atàxia de Friedreich (FA) és una malaltia cardioneurodegenerativa rara causada per mutacions en el gen FXN, que resulten en una disminució de la frataxina, una proteïna mitocondrial. A dia d’avui, es tracta d’una malaltia que no té cura. La majoria de persones que pateixen FA són homozigots per una expansió de triplets GAA en el primer intró del gen FXN. No obstant això, el 4% dels pacients són heterozigots compostos per l’expansió del triplet en un al·lel i per una mutació puntual a l’altre al·lel. El dèficit de frataxina està associat a una disfunció mitocondrial, alteracions en el metabolisme dels àcids grassos, un desequilibri de l’homeòstasi del ferro, un dèficit de centres ferro-sofre i estrès oxidatiu. En aquesta tesi s’aborden dos objectius principals. Per una banda, la cerca de fàrmacs que permetin revertir els defectes causats per la falta de frataxina. Per aquest objectiu, s’utilitza un model de cardiomiòcits deficients de frataxina i s’estudia la capacitat de diversos compostos de revertir els fenotips principals. Es demostra com la suplementació amb calcitriol, dicloroacetat, Tiron, leriglitazona o leriglitazona combinada amb ciclosporina A, resulta en una disminució en l’acumulació de gotes lipídiques en aquestes cèl·lules. El segon objectiu consisteix en la generació d’un nou model de la malaltia que presenti deficiència de frataxina a nivell sistèmic. Per abordar-lo, s’han generat ratolins homozigots per la mutació puntual I151F (denominats FXNI151F) i s’ha observat que són viables i que presenten una disminució dràstica dels nivells de frataxina en tots els teixits analitzats. Els ratolins FXNI151F presenten dèficits neurològics progressius similars als observats als pacients. Els estudis bioquímics realitzats en cervell, cerebel i cor demostren una disminució del contingut dels complexos I i II del sistema OXPHOS, una disminució de l’activitat aconitasa, alteracions en les defenses antioxidants, i una desregulació de l’homeòstasi cel·lular del ferro. Les alteracions bioquímiques observades són prèvies a l’aparició dels primers símptomes neurològics, i en el cor presenten característiques diferents de les observades en el sistema nerviós, suggerint que les conseqüències de la falta de frataxina són específiques de cada teixit. Donat que es demostra que la conseqüència principal de la mutació I151F in vivo és una disminució dels nivells de frataxina, es conclou que el model FXNI151F és una eina excel·lent per l’estudi del dèficit de frataxina in vivo i per l’assaig de noves estratègies terapèutiques.