Estudio del papel de ARID1A en el desarrollo, progresión y microambiente tumoral del cáncer de endometrio
Loading...
Access the documents
Date
2023-01-27T11:10:42Z , 2022-10-24 , 2023-10-24T02:00:00Z
Authors
Megino-Luque, Cristina
Other authors
false
Matias-Guiu, Xavier
Eritja Sánchez, Núria
Universitat de Lleida. Departament de Medicina
Impact
Export
Share
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Abstract
El càncer d'endometri (Endometrial carcinoma, CE) és el càncer ginecològic més freqüent i representa el sisè tipus de càncer més comú en les dones de països industrialitzats. A més a més, la seva incidència a nivell mundial està incrementant cada any. Tot i que la detecció primerenca del CE, generalment, te bon pronòstic, aproximadament un 20% dels casos són detectats en estadis avançats d'alt grau, els quals normalment, ja són invasius i/o metastàtics i presenten un mal pronòstic. Aquest motiu juntament amb l’escassetat de tractaments efectius son els principals motius de mort de les pacients amb CE. Per això, avui dia, continua sent un repte el desenvolupament de noves estratègies terapèutiques contra aquest tipus de tumors. Actualment se sap que els tumors no només estan compostos per cèl·lules tumorals, sinó que es tracta d'un complex microambient tumoral (tumor microenvironment, TME) conformat per una població cel·lular heterogènia, factors solubles i components de la matriu extracel·lular (Extracellular matrix, ECM), que posseeix evidents influències en comportaments agressius del tumor. Concretament, els fibroblasts associats al càncer (cancer associated fibroblasts, CAFs) són un dels components més importants d'aquest TME, realitzant una gran varietat de funcions pro-tumorigèniques, àmpliament implicades en el desenvolupament i la progressió tumoral. Les mutacions de pèrdua de funció d'ARID1A (domini d'interacció ric en AT de la proteïna A1) acompanyades d'una pèrdua d'expressió de la proteïna són sovint observades als CE. Tanmateix, els mecanismes moleculars lligats a aquest canvi genètic i involucrats en la iniciació, el manteniment i/o la progressió del CE, han estat escassament estudiats i compresos.
En aquest context, aquesta tesi pretén analitzar i entendre la funció de la pèrdua d'expressió d'ARID1A al llarg del procés de la tumorigènesi endometrial i la seva implicació en l'activació del TME.
En aquest estudi mitjançant l'ús d'una àmplia varietat de models in vitro i in vivo, com ara: línies cel·lulars, cultius primaris 3D i models murins xenògrafs o transgènics es demostra que la pèrdua d'ARID1A no és suficient per liderar la iniciació de la tumorigènesi endometrial. Tanmateix, la pèrdua d’ARID1A, en un context de CE prèviament establert, promou l'acceleració de la progressió tumoral i el desenvolupament de les metàstasis a través de la sobreexpressió i activació de la histona deacetilasa 6 (HDAC6). Aquests nivells incrementats de HDAC6 promouen la proliferació tumoral i la fugida apoptòtica, mitjançant l'evasió del punt de control del cicle cel·lular G2/M i de la via de senyalització del dany al DNA ATM/ATR. A més, també indueix la promoció de programes de la transició epiteli mesènquima (epithelial mesenchymal transition, EMT) mitjançant la hiperactivació de la via de les MAPK. En concordança amb aquests resultats, la inhibició d'HDAC6 pot restablir la vulnerabilitat apoptòtica i revertir els fenotips migratoris i invasius de les cèl·lules de CE amb alteracions d'ARID1A. Aquests resultats indiquen que la inhibició de l'activitat de l’HDAC6 és una potencial estratègia terapèutica per a les pacients que pateixen CE amb mutacions en ARID1A i diagnosticades en estadis avançats.
A més, en aquesta tesi també es descriu que les cèl·lules de CE amb pèrdua d'ARID1A, a través de la secreció de CXCL16 i la conseqüent activació de l'eix CXCR6/CXCL16, tenen la capacitat de promoure l'activació del TME. Aquests canvis afecten tant a l'agressivitat de les cèl·lules tumorals veïnes amb expressió salvatge d'ARID1A, com en el reclutament i l'activació de les cèl·lules de l’estroma. Aquests resultats queden corroborats amb el fet que tant la inhibició de CXCL16, com la inhibició de CXCR6, poden revertir els efectes observats en les cèl·lules tumorals i estromals. Aquestes observacions situen a l'eix CXCR6/CXCL16 com una possible nova via terapèutica contra el TME pro-tumorogènic de les pacients amb tumors de CE con alteracions d'ARID1A.