EndoG influye en el crecimiento y la proliferación celular con impacto en el desarrollo de tejidos y la progresión tumoral
Loading...
Access the documents
Date
2017-09-22
Authors
Blasco Angulo, Natividad
Other authors
Sanchis, Daniel
Universitat de Lleida. Departament de Ciències Mèdiques Bàsiques
Impact
Export
Share
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Abstract
La endonucleasa G (ENDOG) és una nucleasa mitocondrial específica d’ADN/ARN que s’expressa de manera ubiqua i sembla que està implicada en processos de recombinació i de degradació de l’ADN independent de caspases. Estudis de genòmica funcional han permès establir una associació entre la hipertròfia cardíaca independentment de la pressió arterial i la manca d’ENDOG. Resultats anteriors publicats pel nostre grup demostraven que la deficiència d’ENDOG indueix una reducció de l’activitat de la cadena respiratòria, un augment en la producció de radicals lliures d’oxigen (ROS) i de la mida dels cardiomiòcits in vivo i in vitro. No obstant, encara no està clara la senyalització que comporta aquest creixement anormal dels miòcits en absència d’ENDOG. Degut a que el cor respon a la pèrdua de cardiomiòcits induint hipertròfia en les cèl•lules restants, creiem que l’augment de mida dels cardiomiòcits en els cors Endog-/-podria ser degut a un número de cèl•lules menor. En aquest estudi demostrem que els cors neonatals de ratolins Endog-/-tenen menys cardiomiòcits i són de major mida respecte als cors de tipus salvatge, així com una expressió disminuïda de gens implicats en la replicació de l’ADN i la divisió cel•lular que s’associa a una reduïda capacitat proliferativa dels cardiomiòcits Endog-/- durant el desenvolupament del cor. També demostrem que ENDOG és necessària per la proliferació in vitro de cèl•lules de rosegadors i humanes, incloses línies cel•lulars tumorals, en les quals la manca d’ENDOG restringeix la capacitat per generar tumors in vivo. L’augment en la producció de ROS en cèl•lules deficients en ENDOG suggereix que aquestes podrien estar implicadesen el rol d’ENDOG en el creixement i la proliferació cel•lular, ja que la neutralització de ROS redueix el creixement anormal dels cardiomiòcits neonatals i es recupera parcialment la proliferació en cèl•lules de rosegadors i humanes amb una expressió reduïda d’ENDOG in vitro. Per aquesta raó, ens hem centrat en la identificació dels mediadors i reguladors que influeixen en la producció de ROS en absència d’ENDOG. Les mitocòndries aïllades de cors Endog-/- tenen una capacitat reduïda per sintetitzar ADNmit i els fibroblasts embrionaris Endog-/-, amb un número de còpies d’ADNmit per mitocòndria menor, no poden recuperar els nivells normals d’ADNmit, el que suggereix una disminució de la replicació d’ADNmit degut a la manca d’ENDOG. A més, la falta d’ENDOG no dificulta la proliferació de cèl•lules que no tenen ADNmit (cèl•lules Rho(0)), confirmant la seva funció en la replicació de l’ADNmit per damunt dels efectes observats sobre la proliferació cel•lular. En conjunt, els nostres resultats demostren que ENDOG és necessària per la replicació de l’ADNmit influint en la producció mitocondrial de ROS i la senyalització dependent de ROS per regular la proliferació i el creixement en cardiomiòcits, així com en altres tipus cel•lulars, contribuint al desenvolupament dels teixits i el creixement tumoral.