The role of cyclin D3 in pancreatic β-cell metabolic fitness and viability in a cell cycle-independent manner. Implications in autoimmune diabetes
Issue date
2013-09-26Author
Saavedra Ávila, Noemí Alejandra
Suggested citation
Saavedra Ávila, Noemí Alejandra.
(2013)
.
The role of cyclin D3 in pancreatic β-cell metabolic fitness and viability in a cell cycle-independent manner. Implications in autoimmune diabetes.
Universitat de Lleida.
L.854-2014
;
http://hdl.handle.net/10803/272629.
Metadata
Show full item recordLa diabetis tipus 1 (DM1) és una malaltia autoimmune causada per la destrucció de
cèl·lules productores d'insulina β en els illots pancreàtics, aquesta destrucció és
mediada per limfòcits. En aquesta tesi es pretén donar a conèixer les dianes
moleculars de les cèl·lules β responsables de la mort de les cèl·lules β causada per
l'atac limfocític. Es van realitzar assajos de microarrays per tal d’identificar els gens
expressats diferencialment en les cèl·lules endocrines d’illots, com a conseqüència
de la infiltració insulítica, mitjançant la comparació de cèl·lules endocrines d’ illots
provinents de ratolins NOD (Non Obese Diabetic)- model de ratolí predisposat
genèticament a la diabetis autoimmune-, amb les provinents del seu homòleg lliure
de limfòcits, NOD / SCID. Curiosament, vam descobrir que la ciclina D3 (CcnD3) es
regula a la baixa a conseqüència de la inflamació d'una manera dosi-dependent,
mentre que l'activitat proliferativa de les cèl·lules β no es veu alterada per aquesta
disminució en l’expressió de ciclina D3. A més, les cèl·lules NIT-1 que
sobreexpressen Ciclina D3 resten protegides de l'apoptosi espontània i de l'apoptosi
induïda per un entorn proinflamatori proporcionat per IL-β. Per demostrar la relació
de causalitat entre la repressió de CcnD3 repressió i la mort de les cèl·lules β in
vivo, hem estudiat l’aparició de diabetis espontània en ratolins NOD deficients en
CcnD3 (NODCcnD3KO). Els ratolins NODCcnD3KO desenvolupen diabetis
exacerbada en comparació amb companys de llodrigada de tipus salvatge (WT)
(88% enfront de 61% respectivament), i aquest fet deu únicament a la deficiència de
CcnD3 a les cèl·lules β i no a un augment de diabetogenicitat del repertori limfocític
dels ratolins NODCcnD3KO. No obstant això, l'exacerbació de la diabetis requereix
de la complicitat de tots dos, la deficiència CcnD3 i la inflamació, ja que els ratolins
NOD/SCIDCcnD3KO, els quals no tenen limfòcits, no desenvolupen diabetis
espontània.
CcnD3 té també un paper essencial en la fisiologia les de cèl·lules β del pàncrees,
ja que illots pancreàtics deficients en CcnD3 no experimenten canvis adients en les
concentracions intracel·lulars de Ca2+ en resposta a concentracions canviants de
glucosa en el medi, el qual denota una sensibilitat deficient a la glucosa en aquests
illots. Aquest deteriorament d'acoblament concentració de glucosa en el medi
extracel·lular i l’augment a la concentració intracel·lular de Ca2+ no és a causa dels
canvis en els nivells d’expressió del transportador de glucosa GLUT-2 entre illots
NODCcnD3 KO i NODWT.
D'altra banda, hem desenvolupat ratolins transgènics que sobreexpressen ciclina D3
en cèl·lules β pancreàtiques (NOD/RIPCcnD3). Aquests ratolins mostren protecció
contra la diabetis autoimmune i rescaten ratolins NOD CcnD3KO de desenvolupar
diabetis exacerbada.
European research projects
Collections
- Tesis Doctorals [1320]
Related items
Showing items related by title, author, creator and subject.
-
Preclinical carotid atherosclerosis in patients with latent autoimmune diabetes in adults (LADA), type 2 diabetes and classical type 1 diabetes
Hernández García, Marta; López Cano, Carolina; Real, Jordi; Valls Marsal, Joan; Ortega, Emilio; Vázquez, Federico; Rubinat, Esther; Granado Casas, Minerva; Alonso, Núria; Molí, Teresa; Betriu i Bars, M. Àngels; Lecube Torelló, Albert; Fernández i Giráldez, Elvira; David Leslie, Richard; Mauricio Puente, Dídac (BioMed Central, 2017)LADA is probably the most prevalent form of autoimmune diabetes. Nevertheless, there are few data about cardiovascular disease in this group of patients. The aim of this study was to investigate the frequency of carotid ... -
Neonatal tumor necrosis factor alpha promotes diabetes in nonobese diabetic mice by CD154-independent antigen presentation to CD8(+) T cells
Green, E. Allison; Wong, F. Susan; Eshima, Koji; Mora Giral, Concepció; Flavell, Richard A. (Rockefeller University Press, 2000)Neonatal islet-specific expression of tumor necrosis factor (TNF)-α in nonobese diabetic mice promotes diabetes by provoking islet-infiltrating antigen-presenting cells to present islet peptides to autoreactive T cells. ... -
Predictors of associated autoimmune diseases infamilies with type 1 diabetes: results from theType 1 Diabetes Genetics Consortium
Wägner, Ana María; Hernández García, Marta; Wiebe, Julia C.; Nóvoa, Francisco Javier; Mauricio Puente, Dídac (Wiley, 2011)Background—Type 1 diabetes (T1D) is a clinically heterogeneous disease. The presence of associated autoimmune diseases (AAID) may represent a distinct form of autoimmune diabetes, with involvement of specific mechanisms. ...