The role of cyclin D3 in pancreatic β-cell metabolic fitness and viability in a cell cycle-independent manner. Implications in autoimmune diabetes
Issue date
2013-09-26Author
Saavedra Ávila, Noemí Alejandra
Suggested citation
Saavedra Ávila, Noemí Alejandra.
(2013)
.
The role of cyclin D3 in pancreatic β-cell metabolic fitness and viability in a cell cycle-independent manner. Implications in autoimmune diabetes.
Universitat de Lleida.
L.854-2014
;
http://hdl.handle.net/10803/272629.
Metadata
Show full item recordLa diabetis tipus 1 (DM1) és una malaltia autoimmune causada per la destrucció de
cèl·lules productores d'insulina β en els illots pancreàtics, aquesta destrucció és
mediada per limfòcits. En aquesta tesi es pretén donar a conèixer les dianes
moleculars de les cèl·lules β responsables de la mort de les cèl·lules β causada per
l'atac limfocític. Es van realitzar assajos de microarrays per tal d’identificar els gens
expressats diferencialment en les cèl·lules endocrines d’illots, com a conseqüència
de la infiltració insulítica, mitjançant la comparació de cèl·lules endocrines d’ illots
provinents de ratolins NOD (Non Obese Diabetic)- model de ratolí predisposat
genèticament a la diabetis autoimmune-, amb les provinents del seu homòleg lliure
de limfòcits, NOD / SCID. Curiosament, vam descobrir que la ciclina D3 (CcnD3) es
regula a la baixa a conseqüència de la inflamació d'una manera dosi-dependent,
mentre que l'activitat proliferativa de les cèl·lules β no es veu alterada per aquesta
disminució en l’expressió de ciclina D3. A més, les cèl·lules NIT-1 que
sobreexpressen Ciclina D3 resten protegides de l'apoptosi espontània i de l'apoptosi
induïda per un entorn proinflamatori proporcionat per IL-β. Per demostrar la relació
de causalitat entre la repressió de CcnD3 repressió i la mort de les cèl·lules β in
vivo, hem estudiat l’aparició de diabetis espontània en ratolins NOD deficients en
CcnD3 (NODCcnD3KO). Els ratolins NODCcnD3KO desenvolupen diabetis
exacerbada en comparació amb companys de llodrigada de tipus salvatge (WT)
(88% enfront de 61% respectivament), i aquest fet deu únicament a la deficiència de
CcnD3 a les cèl·lules β i no a un augment de diabetogenicitat del repertori limfocític
dels ratolins NODCcnD3KO. No obstant això, l'exacerbació de la diabetis requereix
de la complicitat de tots dos, la deficiència CcnD3 i la inflamació, ja que els ratolins
NOD/SCIDCcnD3KO, els quals no tenen limfòcits, no desenvolupen diabetis
espontània.
CcnD3 té també un paper essencial en la fisiologia les de cèl·lules β del pàncrees,
ja que illots pancreàtics deficients en CcnD3 no experimenten canvis adients en les
concentracions intracel·lulars de Ca2+ en resposta a concentracions canviants de
glucosa en el medi, el qual denota una sensibilitat deficient a la glucosa en aquests
illots. Aquest deteriorament d'acoblament concentració de glucosa en el medi
extracel·lular i l’augment a la concentració intracel·lular de Ca2+ no és a causa dels
canvis en els nivells d’expressió del transportador de glucosa GLUT-2 entre illots
NODCcnD3 KO i NODWT.
D'altra banda, hem desenvolupat ratolins transgènics que sobreexpressen ciclina D3
en cèl·lules β pancreàtiques (NOD/RIPCcnD3). Aquests ratolins mostren protecció
contra la diabetis autoimmune i rescaten ratolins NOD CcnD3KO de desenvolupar
diabetis exacerbada.
European research projects
Collections
- Tesis Doctorals [1092]
Related items
Showing items related by title, author, creator and subject.
-
Cyclin D3 promotes pancreatic beta-cell fitness and viability in a cell cycle-independent manner and is targeted in autoimmune diabetes
Saavedra Ávila, Noemí Alejandra; Sengupta, Upasana; Sánchez, Begoña; Sala, Ester; Haba, Laura; Stratmann, Thomas; Verdaguer Autonell, Joan; Mauricio Puente, Dídac; Mezquita, Bélen; Ropero, Ana Belén; Nadal, Ángel; Mora Giral, Concepció (PNAS, 2014-08-04)Type 1 diabetes is an autoimmune condition caused by the lymphocyte-mediated destruction of the insulin-producing β cells in pancreatic islets. We aimed to identify final molecular entities targeted by the autoimmune assault ... -
Cyclin D3 and CDK11 partnership in pancreatic beta cell homeostasis in autoimmune diabetes. Studies on the NOD mouse model
Sengupta, Upasana (Universitat de Lleida, 2014-01-20) -
CDK11 promotes cytokine-induced apoptosis in pancreatic beta cells independently of glucose concentration and is regulated by inflammation in the NOD mouse model
Sala Solé, Ester; Vived Maza, Celia; Luna Salinas, Júlia; Saavedra Ávila, Noemí Alejandra; Sengupta, Upasana; Castaño, A. Raúl; Villar-Pazos, Sabrina; Haba, Laura; Verdaguer Autonell, Joan; Ropero, Ana Belén; Stratmann, Thomas; Pizarro, Javier; Vázquez-Carrera, Manuel; Nadal, Ángel; Lahti, Jill M.; Mora Giral, Concepció (Frontiers, 2021-02-10)Background: Pancreatic islets are exposed to strong pro-apoptotic stimuli: inflammation and hyperglycemia, during the progression of the autoimmune diabetes (T1D). We found that the Cdk11(Cyclin Dependent Kinase 11) is ...