Vladeva Valcheva, Petya. (2011) . Role of vitamin D signalling in vascular smooth muscle cells - morphological and molecular study. Universitat de Lleida. L-416-2011 ; 9788469428344 ; http://www.tdx.cat/TDX-0315111-164834 ; http://hdl.handle.net/10803/8286.

<p style="text-align:ajustify"><br/>La vitamina D ha estat durant molt de temps coneguda pel seu important paper en la<br/>regulacio dels nivells de calci i fosfor, i en la mineralitzacio de l'os. Els efectes biologics de la<br/>forma hormonalment activa de vitamina D (1,25(OH)2D3, o calcitriol) estan mediats per la<br/>unio al receptor de vitamina D (VDR), que alhora actua sobre els elements de resposta<br/>especifics (VDRE) en el promotor dels gens diana de vitamina D, modificant-ne l'expressio.<br/>En les ultimes decades, s'ha demostrat que el VDR no solament es present en les dianes<br/>classiques de la vitamina D com els ossos, els ronyons i l'intesti, sino tambe en molts altres<br/>teixits, com els musculs esqueletics, llisos, i cardiacs, i tambe en el cervell, la pell i el fetge.<br/>A mes del control de l'homeostasi mineral, la vitamina D exerceix accions pleiotropiques en<br/>diferents tipus cel.lulars, influint en processos fisiologics importants com la proliferacio, la<br/>diferenciacio cel.lular, la resposta immune, aixi com tambe en les diferents condicions<br/>patologiques: el cancer, les malalties cardiovasculars, metaboliques i autoimmunes. A mes,<br/>juntament amb els seus efectes endocrins, la vitamina D te funcions importants<br/>autocrines/paracrines. En les cel.lules de muscul llis vascular (CMLV), la vitamina D regula la<br/>proliferacio i la calcificacio, aquests dos processos, juntament amb la senescencia de les<br/>CMLV es produeixen durant el proces aterosclerotic. Per poder-se dividir, les CMLV<br/>necessiten l'energia de l'ATP produida per les mitocondries. Les alteracions de la funcio<br/>mitocondrial estan relacionades amb una major produccio de radicals lliures. A la paret<br/>arterial, l'angiotensina II (Ang II) actua com un potent mediador d'estres oxidatiu, provocant<br/>senescencia prematura induida per l'estres (SIPS). Els nivells d'Ang II son controlats per la<br/>renina, l'expressio de la qual es regulada per la vitamina D. Per tant, un defecte en la<br/>senyalitzacio de la vitamina D pot conduir a un augment en els nivells d'Ang II i produir els<br/>seus efectes adversos en la paret de l'arteria.<br/>Quan es van cultivar les CMLV, obtingudes de ratolins knockout per VDR (VDRKO) es<br/>va trobar un augment en la produccio d'Ang II en el medi de cultiu d'aquestes cel.lules en<br/>comparacio amb el tipus salvatge (WT), que estava d'acord amb la major activacio del<br/>sistema renina-angiotensina a nivell sistemic, que es va trobar en els ratolins mutants de<br/>VDR. D'una banda, una disminucio en les taxes de proliferacio de les CMLV VDRKO es va<br/>trobar in vitro i in vivo. Aquest descens va ser en paral.lel a un augment en el volum<br/>cel.lular. En estat de repos, les cel.lules VDRKO presentaven un augment significatiu de<br/>l'expressio de p57Kip2 juntament amb els nivells elevats de p19Arf, p21Cip1 i p27Kip1, i nivells<br/>inferiors de PRB fosforilada, ciclines D i E, i axi es preve la seva proliferacio. A mes, les<br/>cel.lules VDRKO van mostrar un augment en l'expressio de la catepsina D, un enzim amb<br/>activitat com renina, i del receptor d'Ang II tipus 1. A mes, la produccio d'anio superoxid va<br/>ser major en les cel.lules mutants, i va ser inhibida tant amb losartan com amb DPI. D'altra<br/>banda, les cel.lules VDRKO presenten una disminucio significativa en l'expressio de l'enzim<br/>mitocondrial antioxidant, la superoxid dismutasa de manganes (SOD2) i l'oxid nitric sintetasa<br/>induible que produeix la molecula vasodilatadora NO,. Per respirometria d'alta resolucio es va<br/>determinar que les mitocondries de VDRKO CMLV van ser menys eficients que podria explicar<br/>el menor contingut d'ATP en aquestes cel.lules. Tots aquests factors es van relacionar amb el<br/>fenotip senescent, que presentaven al voltant del 20% de les CMLV sense VDR en cultiu.<br/>En conclusio, l'absencia de senyalitzacio per VDR en CMLV porta a SIPS causada per<br/>l'augment en la produccio local d'Ang II, amb el conseguent augment dels radicals lliures,<br/>produits per l'activacio de la NADPH oxidasa, el que suggereix un possible paper del sistema<br/>de la vitamina D en malalties vasculars, que mostren una hiperproliferacio de les CMLV.<br/><br/><br/><br> </br>