Estudio de la variabilidad genética del huésped en relación a la infección por VIH y ritmo de progresión a sida. Genes VDR y CCR5
Loading...
Access the documents
Date
2007-11-09
Authors
Sánchez de la Torre, Manuel
Other authors
Fibla Palazón, Joan
Universitat de Lleida. Departament de Ciències Mèdiques Bàsiques
Impact
Export
Share
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Abstract
A més del seu paper en la regulació del metabolisme mineral, la vitamina D a través del seu receptor intracel·lular (VDR), juga un paper significatiu en la modulació de la resposta immune. Variants del gen VDR han estat associades amb la vulnerabilitat a
malalties infeccioses com la tuberculosis y la lepra i recentment amb la progressió clínica de malalts infectats per VIH-1, la qual cosa posa de manifest el paper que la variabilitat del gen VDR pot jugar en la resposta a agents patògens.
El gen CCR5 codifica per a un receptor de citoquines actuant, juntament amb el CD4, com principal correceptor del virus de la immunodeficiència humana tipus I (VIH-1- 1). Variants del gen CCR5 que alteren el patró d'expressió del receptor han estat associades amb la susceptibilitat a la infecció per VIH-1 i progressió a sida.
En la present tesi doctoral s'ha caracteritzat l'estructura d´haplotips del gen VDR. A
partir del patró de blocs observat s'han seleccionat cinc variants polimòrfiques localitzades en diferents regions del gen amb la finalitat d'avaluar la seva associació amb la vulnerabilitat a la infecció pel VIH-1 i el ritme de progressió a sida. Els resultat obtinguts indican que l´haplotip GATGL, associat amb una menor funcionalitat de la ruta metabòlica de la vitamina D, confereix protecció a la infecció per VIH-1 seguint un model genètic dominant. Trobem també que el l´haplotip G++GL, relacionat també amb una menor funcionalitat de la ruta metabòlica de la vitamina D, confereix progressió lenta a sida seguint un model dominant. Finalment, trobem que l´haplotip G++AS confereix un major risc de progressió a sida, seguint un model recessiu.
A més, hem caracteritzat variants polimòrfiques i l'estructura d'haplotips del gen CCR5. A partir de la caracterització d'aquestes variants es va avaluar la seva associació amb el ritme de progressió a sida en pacients VIH+. Hem trobat que el diplotipo AB, relacionat amb una menor síntesi del receptor CCR5, confereix protecció enfront de la progressió a sida.
L'anàlisi conjunta dels gens VDR i CCR5 ens ha permès determinar que els pacients que presenten el genotip combinat G++AS/G++AS (gen VDR) i noAB (gen CCR5) presenten el ritme més ràpid de progressió a sida. Els pacients portadors d'aquest genotip progressen a sida 7 anys abans que els portadors del genotip de protecció G++GL/- (gen VDR) i AB (gen CCR5).
Una vegada descrits els haplotipos del gen VDR que presentaven associació. Es va avaluar l'efecte fenotípic del haplotips del gen VDR associats amb infecció i progressió a sida amb els nivells d'expressió del receptor CCR5 i el seu lligat natural RANTES, així com en el balanç Th1/Th2 de pacients VIH+ addictes a droga per via intravenosa (ADVP) i controls sans. No es van detectar diferencies en la síntesi del receptor CCR5 ni en el seu lligant natural RANTES en funció del genotip per a VDR en els pacients VIH+. Tampoc es van detectar diferencies en el balanç Th1/Th2 en funció del genotip per a VDR en pacients VIH+ ADVP. No obstant això, varem trobar que els nivels de CCR5 en membrana varien en funció del genotip per a VDR en els controls sans. Els portadors del diplotip de protecció GL/- presentaven uns nivells inferiors de CCR5 en membrana que aquells que eran portadors del diplotip de risc AS/AS. Podem concloure doncs que en el context de la infecció per VIH-1 i progressió a sida l'acció de la vitamina D exerciria un paper negatiu en quant al control de la infecció viral.
La caracterització dels haplotips de VDR i CCR5 podria ser d'utilitat com factor de predicció de la progressió del malalt VIH+. La disponibilitat de vitamina D depèn de factors ambientals com la dieta i de la radiació solar disponible per a la síntesi de vitamina D. Per a entendre l'impacta de la vitamina D en la infecció per VIH-1 i progressió a sida caldria considerar una complexa equació que inclogui factors ambientals, genètics i socials.
El gen CCR5 codifica per a un receptor de citoquines actuant, juntament amb el CD4, com principal correceptor del virus de la immunodeficiència humana tipus I (VIH-1- 1). Variants del gen CCR5 que alteren el patró d'expressió del receptor han estat associades amb la susceptibilitat a la infecció per VIH-1 i progressió a sida.
En la present tesi doctoral s'ha caracteritzat l'estructura d´haplotips del gen VDR. A
partir del patró de blocs observat s'han seleccionat cinc variants polimòrfiques localitzades en diferents regions del gen amb la finalitat d'avaluar la seva associació amb la vulnerabilitat a la infecció pel VIH-1 i el ritme de progressió a sida. Els resultat obtinguts indican que l´haplotip GATGL, associat amb una menor funcionalitat de la ruta metabòlica de la vitamina D, confereix protecció a la infecció per VIH-1 seguint un model genètic dominant. Trobem també que el l´haplotip G++GL, relacionat també amb una menor funcionalitat de la ruta metabòlica de la vitamina D, confereix progressió lenta a sida seguint un model dominant. Finalment, trobem que l´haplotip G++AS confereix un major risc de progressió a sida, seguint un model recessiu.
A més, hem caracteritzat variants polimòrfiques i l'estructura d'haplotips del gen CCR5. A partir de la caracterització d'aquestes variants es va avaluar la seva associació amb el ritme de progressió a sida en pacients VIH+. Hem trobat que el diplotipo AB, relacionat amb una menor síntesi del receptor CCR5, confereix protecció enfront de la progressió a sida.
L'anàlisi conjunta dels gens VDR i CCR5 ens ha permès determinar que els pacients que presenten el genotip combinat G++AS/G++AS (gen VDR) i noAB (gen CCR5) presenten el ritme més ràpid de progressió a sida. Els pacients portadors d'aquest genotip progressen a sida 7 anys abans que els portadors del genotip de protecció G++GL/- (gen VDR) i AB (gen CCR5).
Una vegada descrits els haplotipos del gen VDR que presentaven associació. Es va avaluar l'efecte fenotípic del haplotips del gen VDR associats amb infecció i progressió a sida amb els nivells d'expressió del receptor CCR5 i el seu lligat natural RANTES, així com en el balanç Th1/Th2 de pacients VIH+ addictes a droga per via intravenosa (ADVP) i controls sans. No es van detectar diferencies en la síntesi del receptor CCR5 ni en el seu lligant natural RANTES en funció del genotip per a VDR en els pacients VIH+. Tampoc es van detectar diferencies en el balanç Th1/Th2 en funció del genotip per a VDR en pacients VIH+ ADVP. No obstant això, varem trobar que els nivels de CCR5 en membrana varien en funció del genotip per a VDR en els controls sans. Els portadors del diplotip de protecció GL/- presentaven uns nivells inferiors de CCR5 en membrana que aquells que eran portadors del diplotip de risc AS/AS. Podem concloure doncs que en el context de la infecció per VIH-1 i progressió a sida l'acció de la vitamina D exerciria un paper negatiu en quant al control de la infecció viral.
La caracterització dels haplotips de VDR i CCR5 podria ser d'utilitat com factor de predicció de la progressió del malalt VIH+. La disponibilitat de vitamina D depèn de factors ambientals com la dieta i de la radiació solar disponible per a la síntesi de vitamina D. Per a entendre l'impacta de la vitamina D en la infecció per VIH-1 i progressió a sida caldria considerar una complexa equació que inclogui factors ambientals, genètics i socials.