Pablo Llavall, Yolanda de. (2006) . Regulación de TrkA a través del dominio intracelular: efecto de la unión a calmodulina y de la tirosina 701. Universitat de Lleida. 9788469063774 ; http://www.tdx.cat/TDX-0324107-185904 ; http://hdl.handle.net/10803/8082.

TrkA es va descobrir com a un oncogén producte de la fusió del seu domini tirosina<br/>kinasa (TK) amb la tropomiosina. Posteriorment, va augmentar el seu interès en<br/>descobrir-se que la proteïna nativa constituïa el receptor del factor de creixement<br/>nerviós (NGF).<br/>Es coneixen bé els esdeveniments que tenen lloc a partir de la unió del lligand al<br/>receptor i que donen lloc a l'activació de les vies de senyalització de les MAPK y<br/>PI 3-K/Akt. Se sap que, in vivo, la internalització del receptor i el seu transport<br/>retrògrad també juguen un paper important per a l'efecte a llarg termini del NGF i<br/>que és un tret distintiu en relació a d'altres receptors de factors de creixement.<br/>L'activació del receptor també comporta un augment transitori de Ca2+<br/>intracel· lular. Per això ens vam plantejar l'estudi de la relació entre l'activació de<br/>TrkA i calmodulina (CaM), com a sensor dels nivells de Ca2+ intracel· lulars.<br/>En primer lloc vam observar una interacció directa i dependent de Ca2+ entre CaM i<br/>la meitat c-terminal del domini intracel· lular de TrkA. La primera part del treball se<br/>centra en caracteritzar aquesta interacció.<br/>Per veure l'efecte de la unió sobre Trk, vam utilitzar inhibidors de CaM. Aquests<br/>no impedeixen la fosforilació de TrkA induïda per NGF, però sí comporten la<br/>proteòlisi del receptor donant lloc a un fragment amb activitat tirosina kinasa<br/>constitutiva. Donada la ubiqüitat de CaM, i la seva importància en processos vitals<br/>per a la cél· lula, el segon objectiu ha consistit en buscar el lloc d'unió a CaM de<br/>TrkA per així poder obtenir una construcció de Trk on es perdés la unió a CaM.<br/>Basant-nos en diverses evidències, ens vam centrar en la caracterització d'una regió<br/>que conté una Tyr fosforilable (Y701) i que forma part d'un motiu<br/>d'internalització. L'última part del treball se centra en descriure les característiques<br/>d'aquesta Tyr i la seva funció, que més enllà de la relació amb CaM, pot constituir<br/>una fosforilació inhibitòria per l'activitat de Trk i un lloc de regulació negativa de<br/>la internalització.